胃癌是全球高发恶性肿瘤，疾病负担沉重，预后亟待改善。HER2阴性、PD-L1 CPS<5的晚期患者一线治疗以化疗为主，疗效有限。Claudin18.2是近年开发出的新兴靶点，安斯泰来公司研发的Zolbetuximab是靶向Claudin18.2的“同类首创”（first-in-class）单抗，既往已在FAST和ILUSTRO等研究中展现了令人鼓舞的疗效和可靠安全性。

前期召开的2023年“ASCO Monthly Plenary Series（March）”中，Ⅲ期GLOW研究成功入选，公布了初步数据，达到主要终点，取得积极阳性结果。在Claudin18.2+/HER2-局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌一线治疗中，与安慰剂+CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）相比，Zolbetuximab+CAPOX带来了无进展生存（PFS）和总生存（OS）显著获益，且亚洲亚组获益突出，同时高度印证了Ⅲ期SPOTLIGHT研究的疗效和安全性结果。可以预见，这两项全球性大型Ⅲ期研究结果有望改变Claudin18.2+胃癌临床实践。

在即将来临的ASCO 2023中，GLOW研究结果即将重磅亮相。在此背景下，本刊特别整理GLOW研究相关数据结果，分享前沿进展，以期为临床实践提供参考。

(资料图)

未尽之需亟待满足

Claudin 18.2带来希望

晚期胃/胃食管交界处腺癌患者群体数量庞大，尽管近年来系统治疗长足进步，但未尽之需仍然显著。一线治疗是晚期患者的首要关口，其疗效在总体生存中占有重要权重。

随着研究进展，靶向和免疫治疗的发展革新了晚期胃癌治疗格局：当前一线标准治疗以HER2阳性、HER2阴性、dMMR/MSI-H（无论HER2状态）三类分子特征为导向选择相应治疗方案，其中HER2阴性、PD-L1 CPS≥5的患者可以从PD-1抑制剂+化疗中获益，而PD-L1 CPS<5的患者从PD-1抑制剂中的获益有限[1-2]。

由此可见，HER2阴性且PD-L1 CPS<5的人群治疗手段仅局限于化疗，以氟尿嘧啶类、铂类、紫杉类为基础，即便是两药或三药联合，有效率、疗效持久性仍然非常有限，其中氟尿嘧啶类+铂类这一优选方案的中位OS仅约12个月[3-4]。临床亟需开发新的、更为高效的疗法，以满足迫切的治疗需求。

Claudin18.2是一种在正常和恶性胃黏膜细胞中表达的紧密连接蛋白，在恶性转化过程中，Claudin18.2可能暴露于胃/胃食管交界处腺癌细胞表面[5]，是一种极具前景的治疗靶点，有望为Claudin18.2阳性胃/胃食管交界处腺癌患者带来预后突破。

Zolbetuximab担当“同类首创”

GLOW研究再添力证

Zolbetuximab是靶向Claudin18.2的“同类首创”（first-in-class）的嵌合lgG1单克隆抗体，通过诱导抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）介导肿瘤细胞死亡[6-7]。Ⅱ期FAST研究和ILUSTRO研究已经证实，Claudin18.2阳性的晚期胃/胃食管交界处腺癌患者一线治疗中，在化疗基础上联合Zolbetuximab可显著改善生存，且安全性可管理[5]。

在前期积极数据基础上，研究者继续展开了更大规模的全球性Ⅲ期探索，旨在进一步验证Zolbetuximab的疗效和安全性，为临床提供更丰富的循证依据。

GLOW研究即是其中一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，在亚洲、欧洲、北美和南美等地区18个国家、共166个中心开展，广泛的受试者分布奠定了此项循证的全球性指导价值。

研究共纳入了507例既往未经治疗的Claudin18.2+/HER2-局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者，按1:1随机分配至Zolbetuximab+CAPOX组（254例）或安慰剂+CAPOX组（253例），接受相应方案的一线治疗（图1）。

主要终点为独立审查委员会（IRC）基于RECIST v1.1评估的PFS；OS为关键次要终点；其他次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性等（图1）。本次分析数据截至2022年10月7日。

图1 GLOW研究设计

基线特征方面，超过25%的患者伴有≥3处脏器转移，平均肿瘤负荷较重；大多数患者（84.4%）为胃腺癌；弥漫型约占1/3；ECOG PS评分0分和1分者分别约占40%和60%，与真实世界患者特征相符。值得注意的是，逾60%的患者来自亚洲（表1）。

表1 GLOW研究入组患者基线特征

主要终点结果中，Zolbetuximab+CAPOX组和安慰剂+CAPOX组分别中位随访12.62个月和12.09个月。

与安慰剂+CAPOX组相比，Zolbetuximab+CAPOX组的中位PFS显著延长[8.21个月vs 6.80个月，风险比（HR）=0.687，95%可信区间（CI）：0.544~0.866，P=0.0007]，疾病进展或死亡风险降低了31.3%，12个月和24个月PFS率均提升约1倍（35% vs 19%，14% vs 7%），两组PFS曲线早期、持续分离，Zolbetuximab+CAPOX组优势明显（图2）。

在预先设定的亚组分析中，绝大多数亚组（年龄、性别、地区、转移部位数目、胃切除术史、原发于胃、Lauren分类等）接受Zolbetuximab+CAPOX治疗的PFS显著延长（表2）。

图2 GLOW研究PFS曲线图

表2 GLOW研究PFS亚组分析结果

关键次要终点结果中，Zolbetuximab+CAPOX组和安慰剂+CAPOX组分别中位随访17.71个月和18.43个月。

相较于安慰剂+CAPOX组，Zolbetuximab+CAPOX组的中位OS显著延长（14.39个月vs 12.16个月，HR=0.771，95%CI：0.615~0.965，P=0.0118），死亡风险降低了22.9%，12个月和24个月OS率显著提高（58% vs 51%，29% vs 17%），OS曲线同样是早期、持续分离，Zolbetuximab+CAPOX组持续显著生存获益（图3）。

与PFS亚组分析结果一致，绝大多数亚组接受Zolbetuximab+CAPOX治疗的OS显著延长（表3）。Zolbetuximab+CAPOX组47%的患者和安慰剂+CAPOX组55%的患者接受了后续的抗肿瘤治疗。

图3 GLOW研究OS曲线图

表3 GLOW研究OS亚组分析结果

其他次要终点结果显示，Zolbetuximab+CAPOX组的ORR和完全缓解（CR）率均高于安慰剂+CAPOX组（53.8% vs 48.8%，3.1% vs 1.5%），两组中位DoR分别为6.28个月和6.18个月。

安全性也是新药临床试验中的关注重点之一，药物安全性将影响未来临床实践的可行性和患者用药依从性。与既往研究一致，GLOW研究中Zolbetuximab联合化疗组未观察到新的安全信号，在化疗基础上联合Zolbetuximab未明显增加严重的治疗期间不良事件（TEAEs）发生率（Zolbetuximab+CAPOX组为47.2%，安慰剂+CAPOX组为49.8%）。Zolbetuximab+CAPOX组最常见的TEAEs是恶心和呕吐，主要发生在前两个治疗周期，易于管理。

总体而言，Zolbetuximab+CAPOX用于Claudin18.2+/HER2-胃/胃食管交界处腺癌一线治疗，带来了具有统计学和临床双重意义的生存获益，可显著降低患者疾病进展和死亡风险，且绝大多数亚组观察到一致获益。Zolbetuximab+CAPOX组的生存优势在治疗早期就已显现，24个月时PFS和OS仍持续获益，目前该研究仍在继续随访中，期待后续更新数据。

亚洲人群获益突出

GLOW与SPOTLIGHT研究高度一致

尤为令亚洲学者瞩目的是，GLOW研究不仅亚洲患者占比大，且PFS和OS亚组分析均显示亚洲亚组接受Zolbetuximab+CAPOX治疗的获益尤为显著，HR值分别低至0.583（表2）和0.674（表3），疾病进展和死亡风险分别降低达41.7%和32.6%。该亚组结果对于中国临床实践具有重要指导意义，提示Zolbetuximab+CAPOX或将是非常适合中国患者的优选方案。

同时，GLOW研究中观察到的Zolbetuximab联合化疗的疗效和安全性与Zolbetuximab的另一项全球性Ⅲ期试验SPOTLIGHT研究也高度一致，进一步印证了Zolbetuximab的出色疗效和可靠安全性。

SPOTLIGHT研究中，在mFOLFOX6化疗基础上联合Zolbetuximab一线治疗，也显著改善了Claudin18.2+/HER2-局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管交界处腺癌患者的中位PFS和OS（10.61个月vs 8.67个月，HR=0.751,P=0.0066；18.23个月vs 15.54个月，HR=0.750,P=0.0053）[8]。可见，无论是CAPOX还是mFOLFOX6化疗，联合Zolbetuximab均可显著获益。

有望重塑精准格局

期待早日走进实践

GLOW研究结果将于ASCO 2023中正式公布，相信届时将会引发全球学者的广泛关注和热议，为全球患者带去新的曙光和希望。

“

“GLOW的无进展生存期和总生存期数据证实了zolbetuximab在治疗Claudin18.2+/HER2-的局部晚期不可切除或转移性胃癌和胃食管交界处腺癌患者的潜力，”中国广州中山大学肿瘤防治中心院长及所长、CSCO理事长、GLOW全球首席研究者徐瑞华教授表示，“虽然治疗格局在不断发展，但处于疾病该阶段的患者仍亟需治疗方案，GLOW试验数据对这一患者群体来说令人鼓舞。”

”

可以预见，基于GLOW和SPOTLIGHT研究的积极数据，Zolbetuximab联合化疗有望成为新的一线治疗国际标准方案、助力满足未尽之需，Claudin18.2将重新定义晚期胃癌精准治疗格局，与HER2、dMMR/MSI-H、PD-L1共同作为分层治疗的生物标志物——这将是晚期胃癌治疗发展史上的重要一步。

据悉，基于这两项Ⅲ期试验的结果，Zolbetuximab的全球上市注册即将在全球展开，中国是全球首批递交注册的国家之一。期待Zolbetuximab早日获批上市，将获益的曙光照进现实！

关键词：